公元131-201年，古希腊医生Galen第一次提出
脊柱侧弯(scoliosis)[1]。脊柱侧弯又称为脊柱侧凸，是指脊柱的一个或数个节段在冠状面上偏离身体中线向侧方弯曲，形成一个带有弧度的脊柱畸形，通常还伴有脊柱的旋转和矢状面上后突或前突的增加或减少，脊柱侧弯是脊柱最常见的三维畸形[1]。国内外发病率为2%～4%，女性尤其多见，女：男的比例大约为4：1[2]。
特发性脊柱侧弯(idiopathic scoliosis,IS)是指脊柱有侧弯及旋转畸形，而无任何先天性脊柱异常或合并有神经肌肉或骨骼疾病，是最常见的结构性脊柱侧弯，占脊柱侧弯总数的80%左右。尽管对于特发性脊柱侧弯的病因进行了大量的研究，但至今其病因尚不明确。青少年特发性脊柱侧弯(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)是脊柱侧弯中最为常见的一种类型，是根据初诊年龄划分的10～18岁未成年患者，占特发性脊柱侧弯的80%左右[2]。关于AIS的病因，已有的研究基本上分为基因遗传因素、生物化学因素、神经系统功能异常和生物力学因素。
脊柱侧弯一旦发病，轻则导致畸形，重则全身瘫痪。脊柱病变因其解剖位置特殊，侧凸常引起椎管内脊髓异常，常见类型主要包括脊髓空洞、Chiari畸形、脊髓栓系、脊髓纵裂、脊髓肿瘤、脊髓脊膜膨出和脊髓移位受压等。核磁共振成像（MRI）由于其具有无创、无放射性、软组织对比度高以及某些特殊的技术应用良好地显示脊髓等特点的优点，可有效评价脊髓和周围软组织的变化，有逐渐替代传统X线脊髓造影及CT脊髓造影的趋势[3]。本文就特发性脊柱侧弯的病因学研究进展予以综述。
1.基因遗传因素
虽然
脊柱侧凸的家族聚集现象有很多令人信服的证据，但是其具体的遗传模式仍未确定。文献中有常染色体显性遗传、X连锁显性遗传及多基因遗传模式的报道。
常染色体显性遗传模式。Wynne—Davies等进行了2000例的大样本的群体研究，发现特发性脊柱侧凸第一代发病率为7%，第二代为3.7%，第三代为1.6%，支持常染色体显性遗传。此项研究虽然样本量大，但是只对临床检查可疑者进行X线检查，大部分人缺少X线资料[4]。Cowell调查了509对父母及1组无选择性l10例脊柱侧凸患者，认为本病是常染色体显性遗传异常[5]。
X连锁显性遗传模式。1972年Cowell[6]等选择了17个家系(192例)进行临床检查及X线检查后，提出了X连锁显性遗传模式。为了说明疾病是否和X染色体连锁，Miller等利用连锁分析方法研究了14个家系(136例)的X连锁情况，其结果并没有支持X连锁显性遗传，而是发现了部分家系的发病可能和X染色体上的某个位点有关，即X染色体上存在着特发性脊柱侧凸的易感基因。
多基因遗传模式。Riseborough等进行了2869例的大样本种群研究，发现特发性脊柱侧凸在第一代发病高达11%，第二代明显下降，为2.5%，第三代只有1.4%，发病率呈指数性下降，提示特发性脊柱侧凸为多基因遗传[7]。此项研究对所有的一级亲属都进行了临床及X线检查，并且有81%的二级亲属及三级亲属进行了X线检查。避免了临床检查的假阴性对调查结果的影响。因此其结果，即特发性脊柱侧凸是多基因遗传病。
环境因素可能与AIS有关。Andersen 等研究双胞胎特发性脊柱侧凸发病率中发现：同卵双胞胎的一致率在73%～92%，异卵双胞胎的一致率在36%～63%，并且认为基因遗传是AIS的发病原因之一，且与环境有重要关系[8]。
人们利用基因筛查和候选基因的方法，试图从AIS患者中找出其发病基因。Chan等利用基因筛查的方法，对7个AIS多发家族研究发现染色体19p13.3和次要区域2q都存在异常[9]。Kris等通过大样本(共202个家族1198人)利用同样的方法也发现染色体19p13存在异常[10]。Salehi等对一个有三代人的大家系进行全基因组扫描，结果提示在17pll位点有连锁，这个位点在D17S947和D17S798之间，大约20厘摩[11]。
Qiu等利用 PCR扩增的方法，将褪黑素受体基因1B(MINR1B)作为候选基因，推测MINR1B基因可能是AIS的发病基因之一[12]。Bashiardes等从一个AIS家族染色体中发现的异常SNTGI基因，该基因且于疾病分离，从而推测SNTGI基因可能为AIS的候选基因[13]。Giampietro等利用人类孟德尔遗传法则，从小鼠的基因库中确定了2个小鼠突变基因有脊柱侧凸的表型，但未能确定基因突变的位点，且这些基因在人类基因库中相对保守[14]。
由于女孩的特发性脊柱侧凸发病率高于男孩。Inoue等研究了雌激素受体(ER)及维生素D受体(VDR)、CYPl7多态性和特发性脊柱侧凸严重度之间的相关 性。其结果表明，雌激素受体XX和Xx基型的患者平均Cobb角比xx基患者大，并且手术风险更大。另外，Xx基型比xx基因型更容易进展。而VDR、CYPl7基因多态性和Cobb角及疾病进展无关[15]。
2.生物化学因素
生长发育与脊柱侧凸的关系。生长发育与脊柱侧凸的关系是肯定的，生长发育在AIS的病史中起着重要的作用，AIS的出现及加重均在青春期，生长发育停止后，不严重的畸形并不加重。Yrjönen等在研究AIS男性患儿生长发育与脊椎侧凸进展关系中发现：如果患儿年龄在12-13岁，年身高增长率≥4cm且主弯 Cobb角≥25°，以右侧胸弯为主，那么脊椎侧凸进展最快，且危险性最高[16]。Sanders等研究14例AIS女性患儿生长发育高峰速度(PHV)与脊椎侧凸的关系中发现：AIS女性患儿生长发育高峰速度在11.7岁±1岁，Risser征0级时，年身高增长10.5cm±1.8cm[17]。
生长发育与激素内分泌系统相互作用。AIS患者中大多数为女孩，且 AIS女孩的月经初潮时间较正常同龄女孩提前。据此，学者就雌激素进行了研究，并发现雌激素受体基因多态性与AIS的侧凸进展及严重性有关。褪黑素是松果体分泌的主要激素，摘除动物松果体可诱导出脊柱侧凸的实验模型。有关血清褪黑素水平在脊柱侧凸的发病中起作用的观点，不同的学者持有不同的观点，大多数持肯定态度。Cheung等通过研究认为，褪黑素缺乏是AIS的病因之一并不成立[18]。生长激素是生长发育的主要调节激素。研究发现，生长激素仅在AIS患者青春早期较正常对照组高，且由于AIS患者对生长激素敏感性较高，使得AIS患者有较高的发育高峰，所以认为生长激素不是脊柱侧凸畸形的真正原因，而是脊柱侧凸患者有不同生长模式的原因。生长激素对生长发育的控制调节是非常复杂的，需要多种激素和生长因子的相互作用。其中钙调蛋白是一种重要的生长调节蛋白因子。邱贵兴等研究推测钙调蛋白可能直接通过调控骨质的代谢生长而影响AIS的发生发展[19]。通过研究，人们开始认识到钙调蛋白、褪黑素、雌激素受体之间的关系：钙调蛋白抑制雌激素与雌激素受体的结合，褪黑素是通过调节钙激活的钙调蛋白起作用，人类中枢神经系统神经原内存在特异性褪黑素膜受体。
结缔组织异常。Heidari等利用数学模型评价并模拟纤维环中胶原纤维起点和方向不平衡在AIS的影响，研究发现椎间盘纤维环顺时针和逆时方向的纤维比例不平衡可诱发旋转，且呈线形关系，每一节段旋转的累积效界产生侧凸进展[20]。贺永雄等对40例AIS患者侧凸顶椎区椎间盘组织分析发现凹侧多聚蛋白多糖含量明显低于凸侧[21]。
3.神经系统功能障碍
AIS患者的神经系统存在着功能或解剖的异常。朱泽章等观察脊髓空洞的脊柱侧凸患者竖脊肌肌纤维及运动终板的酶组化特征中发现竖脊肌存在原发性失神经支配，这种原发性失神经支配可能是脊柱侧凸发病的原因之一，邱勇等也有同样的发现[22]。小脑扁桃体异位(Chiari I脑畸型)及脊髓空洞征在AIS患者中有较高的发病率。Vesna等在研究中枢神经系统与AIS患者运动功能的关系中发现 AIS患者常伴有姿势反射、本体反射等异常，从而推测这些反射异常使外界信息的传人和(或)脑干整合障碍，导致姿势控制障碍而发生脊柱侧凸[23]。Mallau等研究发现脊柱侧凸严重性和平衡异常的严重程度相关[24]。临床研究发现，AIS患者可检测到一种异常眼球震颤，提示眼前庭反射系统异常。眼前庭反射系统异常多认为是大脑皮质发育成熟程度不对称所致。孙旭等发现AIS患者的小脑扁桃体位置明显低于正常对照组，推测AIS患者小脑扁桃体异位的发生可能与侧凸类型有一定的关系[25]。Winnie等也发现相同结果，且 AIS患者的小脑扁桃体存在形态学异常[26]。
4.生物力学因素
AIS患者中肌肉及骨骼系统存在着异常。许多学者认为肌肉骨骼的生长或功能异常是引起AIS的病因之一。AIS患儿椎旁肌中肌纤维及肌电图存在异常改变。Cheung等对 AIS患儿椎旁肌肌电活动监测发现：肌电幅度和自发活动在凸侧均增加，且肌电活动增加是脊椎侧凸加重的危险因素之一[27]。邱勇等研究AIS患者椎旁肌褪黑素受体含量与AIS发病关系发现：顶椎区椎旁肌褪黑素受体亚型MT 1 mRNA的表达量明显小于凸侧，而MT 1 mRNA的表达量在凹凸两侧无明显差别，但推测这种差异可能是继发性改变[28]。
Catherine等对腰椎，股骨近端，胫骨远端及骨代谢的一些指标(如碱性磷酸酶)等进行监测发现：钙的吸收减少及AIS患者异常发育生长率是导致骨密度减少的原因[29]。目前临床上很少有关佝偻病并发脊椎侧凸的报道。
Upasani等在比较以胸弯和以胸腰弯为主的两种不同的特发性脊椎侧凸中发现骨盆倾斜可能是AIS发展的一个危险因素，且该研究也支持脊椎的前柱生长不平衡学说[30]。Korovessis等研究发现：胸廓前侧供血不同导致两侧肋骨生长发育不平衡而致AIS的发生,而且，通过离断和(或)栓系肋骨可以建立动物脊柱侧凸模型,但是，证实是供血不平衡是AIS的原因还须进一步研究[31]。
可见，引起AIS的原因很多。到目前为止还没有哪一种学说或哪一个原因可以完整解释AIS的临床病理特征，现在只能认为AIS的病因是多因素的复合作用。探讨AIS的病因是一项长久而有吸引力的工作。只有找到了病因，针对病因进行治疗和预防，才是有效的方法。
湘雅脊柱外科
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特发性脊柱侧弯病因学研究进展
